Serena, opérée du genou gauche en 2003, a progressivement changé de priorité. Passant d'une vie totalement dédiée au tennis à une attitude beaucoup plus fashion ou show-biz qui n'a cessé de faire jaser. Ses écarts médiatiques ne l'ont cependant pas empêchée d'atteindre une finale à Wimbledon et surtout, de décrocher un improbable titre à Melbourne (Open d'Australie) en 2005 face à Lindsay Davenport.Mais elle accumule alors les forfaits, les amendes (400 000 dollars pour l'instant) et les kilos en trop. « J'ai besoin de temps supplémentaire pour jouer à mon meilleur niveau » assène-t-elle à ceux qui remettent en question ses ambitions sur le circuit.

En 2006, elle vient défendre son titre à l'Open d'Australie sans aucun match de préparation et chute au 3è tour face à Daniela Hantuchová 6–1, 7–6(5). Son classement dégringole alors au delà de la 50è place mondiale, et elle déclare forfait pour les tournois d'Antwerp, Dubai et Miami. Après s'être retirée du tournoi de Charleston (Tier I), elle sort du Top 100 pour la première fois en presque neuf ans. Elle annonce peu de temps après qu'elle ne participera pas à Roland Garros ni à Wimbledon en raison d'une blessure chronique au genou. Elle annonce son retour pour la fin de l'été, citant les ordres des médecins.

Serena a participé à l'Open de Cincinnati en juillet, ce qui représentait son retour sur le circuit. Elle a remporté ses trois premiers match assez facilement, 6-2 6-2 face à Anastasia Myskina (tête de série numéro 2 et 10e mondiale) au premier tour, 6-3 6-1 face à Bethanie Mattek au deuxième tour, 6-2 6-2 face à Amy Frazier en quarts de finale, avant de chuter 6/2,6/3 face à Vera Zvonareva en demi-finale.

Ce retour gagnant est de bon augure pour Serena, qui malgré sa défaite en demi-finale, a prouvé au monde du tennis qu'elle était encore capable de gagner des matches, dont un face à une joueuse du Top 10.Ces résultats lui permettent de faire un bond de 31 places dans le classement WTA. De la 139e place, elle grimpe à la 108e place mondiale. Puis elle atteint une nouvelle fois les demi-finales au tournoi de Los Angeles où elle bute sur Jelena Janković.

À l'US Open, Serena bénéficie d'une wild-card et est éliminée au 4e tour face a Amélie Mauresmo (#1 mondiale) 6/4,0/6,6/2 après avoir battu Daniela Hantuchová 7-5,6-3 et Ana Ivanović 6-4,6-2 au 2e et 3e tour. À noter que dans la première manche de son match contre Hantuchová, Serena était menée 5-2 avant de remporter les 5 jeux suivants suivants et la manche. Elle est maintenant au 87e rang mondial. Elle décide de ne pas jouer la fin de la saison pour guérir certaines blessures.

Pour prouver le sérieux de son désir de récupérer la première place mondiale au classement, Serena se montre plus assidue à la tâche et participe au tournoi d'Hobart, préparatoire au Internationaux d'Australie. Malheureusement elle se fait éliminer dès les quarts par la modeste Sybille Bammer 3/6, 7/5, 6/3. Serena participe à l'Open d'Australie en janvier 2007 et remporte à cette occasion le 8e titre du Grand Chelem de sa carrière en simple.

Pendant la quinzaine, elle pratique un tennis de rêve, notamment en finale contre Maria Sharapova qu'elle bat en 63 minutes et un score sans appel: 6/1,6/2. Elle marque ainsi son retour au plus au niveau, atteignant après son succès le 14e rang mondial, et démontre qu'elle n'est pas encore une joueuse “finie” comme plusieurs le prétendaient.De même, le 1er avril, elle remporte le tournoi de Miami en sauvant deux balles de match contre Justine Henin en finale 0/6,7/5,6/3, non sans avoir préalablement balayé Maria Sharapova en huitièmes 6/1,6/1 : elle remporte là son 4e titre sur l'île de Key Biscayne et 28ème en carrière.

L'américaine commence sa saison sur terre battue à Charleston où elle est contrainte à l'abandon dès son premier match face à Yung-Jan Chan alors qu'elle était menée 5/3 dans la première manche suite à une blessure aux adducteurs.Serena semble être rétablie pour jouer le premier tour de la Fed Cup face à la Belgique aux côtés de sa sœur Venus Williams. La cadette des sœurs donne un point aux États-Unis en battant Caroline Maes en deux sets 6-1, 6-4. Serena ne pourra pas jouer son deuxième match étant blessée.

Serena renonce aussi à jouer au tournoi de Berlin à cause de sa blessure à l'aine mais s'aligne à Rome où elle s'arrête en quarts de finale, battue en trois sets par Patty Schnyder 6-3, 2-6, 7-6.Serena se présente donc à Roland Garros comme l'une des favorites à la victoire finale. Dès le 1er tour, l'américaine connait des difficultés face à la jeune bulgare Tszvetana Pironkova mais elle s'en sort en 3 sets 5-7, 6-1, 6-1. Le 2e tour sera plus convaincant face à Milagros Sequera puisqu'elle l'emportera en 2 sets 6-0, 7-6 malgré une belle résistance de la Vénézuélienne.

Au 3e tour, Serena connait quelques difficultés mais s'en sort finalement en 2 sets face à la néerlandaise Michaella Krajicek 6-3, 6-4. Elle déroule en huitièmes de finale face à la russe Dinara Safina qu'elle bat en deux sets secs 6-2, 6-3 mais s'incline en quarts de finale face à la Belge Justine Henin en 2 sets 6-4, 6-3. Serena déclarera qu'elle n'a jamais aussi mal joué dans un quart de finale en Grand Chelem.Elle sera aussi battue en quarts par cette même Justine Henin à Wimbledon et au U.S Open mais étant blessée et arrivant sans préparation, elle ne pouvait pas jouer le tennis qu'on lui connait.Novembre 2007 : les Masters de tennis féminin à Madrid : Serena abandonne sur blessure au milieu du 1er match. Elle est remplacée par la 10ème mondiale, la Française Marion Bartoli, qui sera battue 6-0, 6-0 par Justine Henin.

Lors de l'Open d'Australie, elle atteint en simple les quarts de finale où elle s'incline face à Jelena Janković, la joueuse serbe numéro 4 mondiale, sur le score de 6-3, 6-4.En mars 2008, elle remporte l'open de Bangalore avant d'accéder à la finale du tournoi de Miami qu'elle gagne face à Jelena Jankovic, en trois sets 6-1, 5-7, 6-3, égalisant le record de cinq trophées jusque là détenu par l'Allemande Steffi Graf dans ce même tournoi.Elle enchaîne et remporte pour la première fois de sa carrière le tournoi de Charleston en battant en finale la russe Vera Zvonareva en 3 sets, et s'annonce donc comme outsider importante pour le titre porte d'Auteuil.

À Berlin, elle offre un magnifique spectacle face à la très en forme Dinara Safina, future gagnante, et ne s'incline qu'au tiebreak du troisième set. À Paris, si les deux premiers tours sont une formalité, elle déçoit énormément en s'inclinant au troisième face à la slovène Katarina Srebotnik sur le score assez net de 6-4 6-4.A Wimbledon, Serena échoue en finale contre sa sœur Venus sur le score de 7-5, 6-4, mais n'avait pas perdu un seul set avant d'atteindre la finale. Elle remporte dans la même journée le titre en doubles avec sa sœur.Revenue sur le circuit pour le tournoi de Stanford, Serena abandonne lors de son match des quarts de finale face à Aleksandra Wozniak à cause d'une blessure au genou. Elle arrive à cours de préparation pour disputer les Jeux olympiques, seule épreuve qu'elle n'a jamais remporté en simple.

Après deux premiers tours convaincants, elle souffre face à la française Alizé Cornet, puis s'incline en quarts de finale face à la future médaillée olympique, Elena Dementieva. En revanche, elle glane une nouvelle médaille d'or en double aux côtés de sa soeur, comme à Sydney en 2000.L'US Open débute sur un fait inédit : 6 joueuses peuvent devenir n°1 mondiale à l'issue du dernier Grand Chelem de la saison, dont Serena qui figure à la 3ème place derrière Ana Ivanovic et Jelena Jankovic. Victorieuse en 1999 et 2002 à New York, elle remporte aisément ses deux premiers tours contre Kateryna Bondarenko (6-1 6-4) et Elena Vesnina (6-1 6-1). En quarts, Serena et Venus se retrouvent en night session pour disputer leur 18ème confrontation.

Serena l'emporte en 2 sets très disputés (7-6, 7-6) dans un match de très grand niveau et d'une très grande intensité. Serena aura sauvé 10 balles de sets contre sa soeur. En demi-finale, Serena affronte Dinira Safina qu'elle bat sans trop de difficulté malgré le vent en 2 sets sur le score de 6-3 6-2. Elle accède donc à la finale pour la quatrième fois de sa carrière à l'US Open et ce, sans avoir concédé le moindre set. En finale, elle remporte le titre en s'imposant 6-4, 7-5 face à Jelena Janković, contre qui elle avait perdu en quarts à l'Open d'Australie. Cette victoire lui permet de redevenir numéro un mondiale, le 8 septembre, cinq ans après avoir quitté cette place. Avec ce 9e Majeur, elle devient aussi la 8e joueuse la plus titrée en Grand Chelem de l'histoire, ex aequo avec Maureen Connolly et Monica Seles. De plus, elle annonce déjà les couleurs pour 2009 en disant qu'elle veut arriver à un nombre à deux chiffres en grand chelem.

Elle ajoute : « Je joue toujours bien en Australie, un tournoi qui arrive bientôt, je dois aussi gagner un autre Roland-Garros et j'aime Wimbledon. J'adore gagner des Grands Chelems. Cela ne va pas s'arrêter là. » Elle fait son retour à la compétition lors du tournoi de Stuttgart où elle perd au premier tour à la surprise générale contre Na Li alors qu'elle avait gagné le premier set 6-0 (score final : 6/0 1/6 4/6). Par conséquent, elle perd sa place de numéro un mondiale (acquise quatre semaines plus tôt) au profit de Jelena Jankovic, future lauréate de l'épreuve.

Serena ne reviendra à la compétition qu'aux masters de Doha suite à une légère blessure au genou qu'elle préfère soigner complètement pour revenir au meilleur de sa forme pour avoir toutes ses chances aux masters. Aux masters de Doha, elle se retrouve dans le groupe marron, le groupe de loin le plus élevé de ces masters. Elle affrontera en round robin: la numéro 2 mondiale Dinara Safina, son bourreau des Jeux olympiques : Elena Dementieva et son aînée: Venus Williams. Elle aura en perspective de gagner ses seconds masters après 2001 et de terminer l'année numéro 2 mondiale.

Elle remporte son premier match aisément contre Dinara Safina (6/4 6/1) et semble lancée pour aller loin. Lors du choc entre les soeurs Williams elle remporte le premier set 7/5 mais craque totalement par la suite. Elle concède les deux manches suivantes 6/1 6/0. C'est un gros coup dur pour Serena qui doit jouer le lendemain contre Elena Dementieva. La vainqueur est automatiquement qualifiée pour les demi-finales mais Serena déclare forfait à cause d'une blessure aux abdominaux. Elle termine donc l'année de la même manière que l'an dernier: sur un forfait. Grâce à sa victoire sur Dinara Safina en round robin, elle s'octroie la place de numéro 2 mondiale.

Serena Williams débute l'année à Sydney. Deuxième joueuse mondiale et tête de série n° 1, elle passe le premier tour dans la douleur, sauvant au passage 4 balles de match contre Samantha Stosur : elle revient de 4-5, 40/0, sur le service de Stosur pour finalement l'emporter (6-3, 6-7(4), 7-5). Au second tour, elle se rassure contre l'Italienne Sara Errani (6-1, 6-2). En quarts de finale, elle l'emporte difficilement sur Caroline Wozniacki (6-7(5), 6-3, 7-6) après avoir sauvé trois balles de match.

Finalement, elle s'incline en demi-finales contre la future vainqueur Elena Dementieva (6-3, 6-1).Serena, épuisée par ses matchs précédents n'a pas pu défendre crânement ses chances et se veut optimiste à quelques jours du début de l'Open d'Australie. Elle estime, en effet, être la meilleure joueuse du monde et pense que les deux favorites au titre de la première levée du grand chelem sont sa soeur Venus et elle-même. Elle pourrait d'ailleurs affronter sa soeur dès les demi-finales. Au premier tour, elle élimine la modeste qualifiée Yuan Meng en deux petites manches (6-3, 6-2). Elle domine au deuxième tour l'Argentine Gisela Dulko (6-3, 7-5) en ayant dû sauver 6 balles de set.

Elle accède aisément pour la septième fois en dix participation aux 1/8 de l'Open d'Australie en dominant la Chinoise Shuai Peng (6-1, 6-4). Lors de son huitième de finale, Serena perd la première manche 6-3 contre la Biélorusse Victoria Azarenka, valeur montante du tennis de l'Est qui réalise une première manche époustouflante. Confrontée à plusieurs balles de break, Serena ne craque pas et mène 4-2 30/A lorsque la biélorusse abandonne à cause d'une insolation. En quarts de finale, elle rencontre la Russe Svetlana Kuznetsova qui a elle aussi bénéficié de l'abandon de son adversaire en huitième de finale.

Dans le premier set, Serena Williams égalise alors menée 4-5 mais perd finalement le set 5-7. À la fin de cette première manche, les organisateurs décident de fermer le toit et de mettre en route les climatiseurs, la température avoisinant 40°C à l'ombre. Menée 7-5, 5-3, elle réussit le bris à 4-5 et remporte la seconde manche 7-5. En pleine possession de ses moyens, première balle et agressivité retrouvées, elle file vers les demi-finales en remportant 10 des 11 derniers jeux pour finalement l'emporter 5-7, 7-5, 6-1. A cette étape du tournoi, elle se trouve seule contre trois Russes : elle joue contre Elena Dementieva tandis que Safina et Zvonareva se disputent l'autre place pour la finale.

Jelena Jankovic est assurée de perdre sa place de numéro un mondiale alors que Serena, Dinara ou Elena la lui raviront. En demi-finales, Serena joue donc contre Dementieva, une joueuse qui ne lui réussi pas vraiment puisqu'elle à perdu les 3 dernières confrontations dont une la semaine dernière à Sydney sur le score sévère de 6-3, 6-1. Le joueuses s'observent jusqu'à 4-3 pour Serena qui fait alors le bris et empoche la première manche 6-3. On la pense alors lancée avec plusieurs balles de bris dans le premier jeu du second set mais elle rate et se fait briser pour être menée 0-3.

Serena se montre solide et reviens dans le set pour mener 4-3. Alors que le match semble plié (6-3, 4-3, 40/15), Dementieva refait surface et égalise à 4-4. Finalement, Serena empoche les deux jeux suivants pour une victoire 6-3, 6-4. Ainsi, Serena Williams accède à sa quatrième finale en Australie et à sa troisième finale de Grand Chelem d'affilée. C'est la Russe Dinara Safina qui est sur sa route en finale. La finale a un double enjeu : la plus forte gagnera un tournoi du Grand Chelem et obtiendra la place de numéro un mondiale pour succéder à Jankovic. Serena entre sur le court plus déterminée que jamais. Elle empoche la première manche en 22 minutes de jeu sur un cinglant 6-0 avec un total de 12 coups gagnants pour seulement 2 fautes directes.

Comme dans le match contre Dementieva, Serena se fait briser (0-1) mais elle rebrise la russe. Elle prend une avance confortable (4-1) et termine le match sur une ultime faute direct adverse en 58 minutes de jeu (6/0, 6/3). Elle signe ici sa dixième victoire en Grand Chelem et la quatrième sur les terrains de Melbourne Park. On peut remarquer que les années impaires réussissent plutôt à Serena, vainqueure ici en 2003, 2005, 2007 et 2009. Ainsi Serena Williams retrouve le sommet du classement pour entamer sa 62e semaine au rang de numéro 1 mondiale.Histoire de tenir ce rang aussi prestigieux que convoité, Serena décide d'engranger les tournois et les points. Pour cela, elle participe à l'Open Gaz de France où elle atteint facilement les demi-finales malgré un virus contracté la semaine précedente aux USA, juste après son titre en Australie. Mais juste avant de rencontrer Dementieva pour leur troisième confrontation de l'année, Serena apparaît sur le court pour annoncer son forfait.

Blessée au genou droit, elle se déplace avec difficultés et préfère ne pas prendre de risques.Forfait à Paris, la numéro 1 mondiale participe au tournoi de Dubaï la semaine suivante. Exemptée de premier tour, elle se qualifie pour les demi-finales en éliminant Errani (4-6, 6-2, 6-0), Zheng (6-4, 6-2) et la 8e joueuse mondiale Ana Ivanovic en net regain de forme (6-4, 6-4) après avoir été menée 4-1 dans la première manche. En demi-finale, elle retrouve sa sœur aînée, Venus, chacune ayant remporté 9 de leurs 18 confrontations. Elle échoue contre son aînée (1-6, 6-2, 6-7), ne s'inclinant qu'au tie-break du troisième set contre la future lauréate du tournoi.

Elle concède ainsi sa première défaite avec le dossard de numéro 1 mondiale depuis le regain de cette place debut février. Dinara Safina et Jelena Jankovic ayant été éliminées tôt dans le tournoi, l'Américaine qui n'a aucun point à défendre est assurée de conforter sa première place mondiale à l'issue du tournoi. Serena se donne un mois de pause, celle-ci boycotte Indian Wells depuis 2001 et son incident la-bas. Pendant cette période, elle participe le 2 mars à un tournoi d'exhibition, le BNP Paribas Showdown for the Billie Jean King Cup, reunissant sa soeur et les serbes Janković et Ivanovic au Madison Square Garden. Comme tous les matchs ont lieu à la suite, les demies-finales se déroulent en un set avec la rège du point décisif. Elle élimine d'abord Ana Ivanovic et remporte le tournoi dans la foulée en prenant sa revanche sur sa soeur Venus Williams (6-4, 6-3). Elle reprendra la compétition à Miami où elle est double tenante du titre.